Le transport du cuivre contre le cancer

Perturber l’homéostasie du cuivre à l’aide de petites molécules

Les ions cuivre sont essentiels à la vie, car de nombreuses enzymes nécessitent le cuivre pour fonctionner. Par exemple, sans ions cuivre, notre organisme ne pourrait pas transformer les aliments en énergie. Toutefois, un excès de cuivre est souvent toxique. Pour cette raison, les cellules et les organismes maintiennent soigneusement des niveaux de cuivre constants, notamment en stockant l’excès de cuivre dans des compartiments spécifiques. Des molécules capables de perturber ce système de stockage en transportant les ions cuivre hors de ces compartiments peuvent ainsi induire une toxicité, exploitable pour détruire les cellules cancéreuses.

Cuphoralix, un transporteur de cuivre

Inspirés par les motifs de coordination du cuivre présents dans les protéines, les chercheur·euses de l’ULB ont développé des molécules de type « crabe » dotées de deux bras de coordination capables de lier efficacement des ions cuivre portant une seule charge positive (Cu⁺). Cet aspect est crucial, car la majorité des ions cuivre à l’intérieur des cellules sont monochargés, tandis que la plupart des molécules décrites dans la littérature ne lient que les ions cuivre dichargés (Cu²⁺). En outre, les chercheur·euses ont dû optimiser la capacité de la molécule à s'insérer dans la membrane lipidique afin qu'elle puisse fonctionner comme un transporteur transmembranaire et être efficace dans les cellules. La molécule la plus performante a été nommée Cuphoralix, en référence à sa fonction d’ionophore du cuivre basée sur un macrocycle de type calixarène.

Un travail collaboratif interdisciplinaire

Au cours des huit dernières années, Hennie Valkenier (Engineering of Molecular NanoSystems, EPB) et Ivan Jabin (Laboratoire de chimie organique, Faculté des Sciences), ainsi que leurs équipes, ont travaillé à la synthèse d’une série de petites molécules destinées au transport des ions cuivre à travers les membranes cellulaires. Le transport du cuivre par ces molécules a d’abord été étudié dans des liposomes servant de systèmes modèles, à l’aide de sondes fluorescentes sensibles aux ions cuivre. Elles ont ensuite été testées sur des cellules de levure avec Anna Marini et Mélanie Boeckstaens (Laboratoire de biologie du transport membranaire, Faculté des Sciences), démontrant leur efficacité non seulement dans des systèmes modèles, mais aussi dans les membranes de cellules vivantes.

Des études sur les cellules cancéreuses ont été menées par Aurélien Deniaud et ses collègues de l'Université Grenoble Alpes (UGA), qui ont mis en évidence des effets hautement toxiques sur les cellules cancéreuses. Des études avancées menées à l'Installation européenne de rayonnement synchrotron (ESRF) à Grenoble ont permis de suivre la distribution du cuivre dans les cellules, démontrant que Cuphoralix agit comme un transporteur de cuivre et redistribue les ions cuivre à l'intérieur des cellules hépatiques, entraînant une toxicité.

Ce travail a fait l’objet d’un brevet déposé par l’ULB et l’UGA, et les résultats ont été publiés dans le Journal of the American Chemical Society :
https://doi.org/10.1021/jacs.5c15335